Immunglobulin Immunglobulintherapie
(®)SelMcKenzie  Selzer-McKenzie Laboratories, Collins Street, Melbourne, Australia

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Seitdem Bruton den ersten bekannten Fall eines Antikörper-Mangels veröffentlichte , wird die Substitutionstherapie mit humanem Immunglobulin eingesetzt, um lebensbedrohliche Infektionen bei Patienten mit primären oder sekundären Immunmangelkrankheiten zu verhindern. In der aktuellen Version der Europäischen Immundefekt-Datenbank (ESID, 2006) sind inzwischen rund 120 Immundefekte beschrieben, wobei die Antikörpermangel-Erkrankungen mit einem Anteil von ca. 70% die größte Gruppe darstellen, gefolgt von T-Zell- und Phagozyten-defekten.

In Deutschland ist die Immunglobulin-Infekt-Prophylaxe seit über 20 Jahren bei sekundären Immunmangelerkrankungen, wie chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und multiplem Myelom (MM), etabliert.

Diese Patienten sind anfällig für vielfältige rezidivieren-de Infektionen, u. a. für bakterielle Pneumonien, die sich unbehandelt zu einer chronischen Lungenkrankheit wie Bronchiektase entwickeln können. Das Ziel der gewöhnlichen Behandlung dieser Krankheiten ist es, eine adäquate IgG (Immunglobulin G)-Plasmakonzentration aufrechtzuerhalten, welche mit einer intravenösen oder subkutanen Verabreichung von Immunglobulin erreicht werden kann .

Ziel  war es, auf Basis der Erfahrungen mit Gammagard S/D und Endobulin S/D eine neue gebrauchsfertige Injektionslösung aus normalem Immunglobulin vom Menschen mit einer Konzentration von 100 mg/ml zu entwickeln. Es wird neben anderen Indikationen zur intravenösen Substitutionstherapie bei primären und sekundären Immundefekten und zur Immunmodulation eingesetzt.

Nachfolgend werden neue Erkenntnisse über die Immunmangel-Erkrankungen und aktualisierte Informationen der Antikörpertherapie erläutert.

Pathogenese primärer Immundefekte

Bericht über die Pathogenese von PID (primäre Immundefekte), B-Zellen und Immunglobuline. Die Antikörper sind für eine Reihe von Funktionen gut definiert und können mehr als eine einfache Ig-Substitution erreichen. Sie sind z. B. in der Schleimhautoberfläche in einer Phase der Infektion schon vor der Aktivierung der Immunantwort vorhanden. Die Antikörper können die Erreger agglutinieren, ihre Adhärenz verhindern und erleichtem, dass das mukozilliäre System im Atemwegsbereich die Erreger aus dem Respirationstrakt entfernt, bevor es zu einem Kontakt mit dem Immunsystem kommt, die sogenannte „Immune Evasion". Die Toxinbindung, Komplement-Aktivierung, Opsonisierung und Phagozytose sind weitere wichtige Funktionen der Antikörper, um die Pathogene zu beseitigen. Die Grafik  zeigt wie IgG die Opsonisierung verbessern kann und die Grafik stellt die klinische Anfälligkeit bei Antikörpermangel dar. IgG, IgM und IgA fehlen komplett bei der Agammaglobulinämie Bruton.

Sekundäre Immundefekte

Prof. Harrer hat sich auf die sekundären Immundefekte konzentriert. Sekundäre Immundefekte sind Immunmangel-Erkrankungen, bei denen nicht eine primäre genetische Störung evident ist, sondern andere Krankheiten, Umwelteinflüsse oder Medikamente eine wichtige Rolle spie-

IgG kann die Opsonisierung verbessern: Eine Inkubation von Granulozyten mit Diplokokken, ohne IgG (linkes Bild) und mit IgG (rechtes Bild). Im letzten Fall werden alle Erreger phagozytiert.

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Abb. 2: Die klinische Anfälligkeit bei Antikörpermangel. Atemwegsinfekte sind die häufigsten Infektionen, die bei Antikörpermangel-Syndromen auftreten  Klassische pathogene Erreger, die das Immunsystem manipulieren und Infekt-assoziierte Immundefekte verursachen, sind folgende:

•   Viren: HIV, Masern, CMV, EBV, Röteln

•   Bakterielle Infektionen: TBC, Lepra, Streptokokken, Pneumokokken, Borrelien

•   Parasitosen: Malaria, Leishmaniose, Trypanosomen

Die Zahl der Helferzellen beträgt CD4 normalerweise über 500/JJ.I . Bei der HIV-Infektion handelt es sich primär um einen T-Zelldefekt. Es gibt eine gute statistische Korrelation zwischen der Inzidenz der opportunistischen Erkrankungen und der CD4-Zellzahl. Unter 500 CD4-Zellen/ul treten immer mehr Infektionen auf, wie leichtere virale Erkrankungen, Zoster oder Her-pes, ab 200/ul sind Infektionen mit Candida, Pneumocys-tis carinii, Toxoplasmose, Tuberkulose (TBC), Krypto-kokken und CMV u. a. sehr häufig. Neben dem T-Zelldefekt gibt es bei der HIV-Infektion eine humorale Störung, das sogenannte Antikörper-Paradox. Trotz einer Hypergammaglobulinämie (IgG, IgA) liegt eine humorale Immundefizienz vor mit folgenden Immunstörungen:

•   Ein schlechtes Ansprechen auf Impfungen

•   Eine gestörte De-Novo-Immunantwort gegen neue Erreger

•   Eine ungenügende Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen HIV, CMV und andere     Opportunisten

Kinder mit HIV-Infektion haben ein zusätzliches Problem, da ihr Immunsystem unreif ist und weil sie keinen grossen Pool von Plasmazellen haben, so dass ein erhöhtes bakterielles Infektionsrisiko durch die B-Zell-Defizienz vorliegt  In 2 randomisierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Gabe von Immunglobulinen zur Prophylaxe bakterieller Infektionen effektiv war, aber keinen Effekt auf die Mortalität hatte .

Die Indikation zur Anwendung von IgG bei den Kindern liegt bei kongenitaler HIV-1-Infektion und gehäuften Infekten vor, mit einer Dosis von 400 mg/kg KG (Körper-gewicht)/28d.

Bei bestimmten Indikationen zeigt die Immunglobulintherapie bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion einen guten Effekt, wie z. B. bei gehäuften respiratorischen Infekten. Der Stellenwert der Im-munglobulintherapie bei Erwachsenen ist aufgrund von Studien mit kleinen Patientenzahlen nicht gut definiert.

Ein Drittel aller Patienten mit Plasmozytom oder multiplem Myelom starb früher an Infektionen . Die Immunglobulintherapie reduzierte signifikant die Rate und Schwere der Infektionen bei Patienten mit Plasmozytom. Bei der chronisch-lymphatischen Leukämie, einem niedrig-malignen Lymphom reifzelliger Lymphozyten, liegt eine Hypogammaglobulinämie (< 600 mg/dl) in 20-70% der Patienten vor . Hier haben Immunglobuline auch eine zugelassene Indikation: Rahmenbedingungen zur Substitution: Gehäufte Infekte oder > 1 schwerer Infekt oder igG < 300 mg/kg KG, da diese Patienten eine erhöhte Rate an Infektionen, vor allem respiratorische Infekte, haben.

Antibody deficiencies:

Clinic, Classification and Genetics

Die klinischen Symptome, die bei Antikörpermangelpatienten auftreten. Vermehrte bakterielle Infektionen der Schleimhäute, durch bekapselte Bakterien, insbesondere Pneumokokken und Haemophi-lus, sind charakteristisch für diese Patienten. 50% der Patienten haben Durchfälle, oft mit Lambliasis assoziiert. 30% dieser Patienten zeigen autoimmune Phänomene. 10- bis 20% haben nichtverkäsende Granulome in der Leber und Knochenmark. Splenomegalie und Malignome gehören ebenfalls zum Krankheitsbild.

In Deutschland sind etwa 5000 Patienten an AIDS erkrankt. Hingegen gibt es für Deutschland keine Daten, wie viele Patienten mit Antikörpermangel-Syndrom es gibt. Man schätzt mindestens 5000 Patienten oder sogar mehr.

Eine Elektrophorese der plasmatischen Proteine zeigt eine typische 5-Peak-Kurve. Die Konzentration von IgG beträgt physiologisch 7-16 g/l. Viele Patienten mit häufigen Infekten waren über Jahre in verschiedenen Krankenhäusern und Ambulanzen und nie war es aufgefallen, dass ihre Elektrophorese nur 4 Peaks zeigt, der fünfte Peak (Gammaglobulin) war abwesend. Ein klarer Hinweis, dass es sich hier um Antikörpermangel wie z.B. eine CVID (common variable immu-nodeficiency) handelt. Empfehlenswert in solchen Fällen auch die IgA-, IgM- und IgG-Spiegel zu bestimmen. Wenn ein Patient unter vermehrten Infekten leidet und die Konzentration von IgG ca. 7 oder 8 g/l beträgt, sollte man daran denken, es kann sich um einen Subklassendefekt handeln. Wenn vermehrte Infekte bei Erwachsenen vorliegen, wenn mehr als 3 Infekte pro Jahr bewiesen sind und diese Infekte länger als 3 Wochen dauern.

Therapie des Antikörpermangels bei Kindern und Jugendlichen

Therapie des Antikörpermangels und die Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern. In der Pädiatrie sind folgende Punkte zu beachten:

•   Das Spektrum der molekularen B-Zell-Defekte ist gross

•   Ein Antikörpermangel ist auch bei kombinierten De fekten (SCID und CVID) vorhanden

•   Bei sehr kleinen Kindern werden andere therapeutische IgG-Spiegel angestrebt

•   Nebenwirkungen der IVIg sind seltener

Es zeigte die Wichtigkeit der Reifungskaskade der B-Zellen und deren Vorstufen, die sich im Knochenmark abspielen. Die schweren Ketten der Immunglobuline müssen rearrangiert und auf der Oberfläche der Prä-B-Zellen exprimiert werden. Selbst die reifen naiven B-Zellen haben auf ihrer Oberfläche nur IgM und IgD und noch kein IgG. Dafür gibt es eine komplexe Signalübertragung, bei der Antigen, Zytokinsignale wie 11-2, Signale über den CD-40-Liganden und der NF-KB eine wichtige Rolle spielen.

Warum müssen die Patienten therapiert werden?

1.  eine Pneumonie durch IgG-Subklassenmangel

2.  eine nicht behandelte CVID über 10 Jahren mit Bronchiektasen als Folge

3.  eine Pneumektomie nach Bronchiektasen

Es wird deutlich demonstriert, dass das Risiko für Lungenschäden bei Patienten mit X-chromosomaler Agam-maglobulinämie (XLA) mit der Dauer der Zeit korreliert, in der die Patienten ohne Behandlung waren (Abb. 3). Ein Patient z.B. mit XLA seit 10 Jahren ohne Behandlung hat ein 50%iges Risiko, dass seine Lungen irreversibel geschädigt sind. Deshalb ist es wichtig diese Patienten rechtzeitig zu diagnostizieren und zu therapieren. Bei Kindern sollten die IgG-Subklassen für die Diagnostik des Antikörpermangels ab dem 4. Lebensjahr und die Isoagglutinintiter bestimmt werden, um festzustellen, ob spezifisches IgM gebildet werden kann. Spezifische IgG-AK gegen Proteine oder Polysaccharide (Impfstoffe) wie Diphterie, Masern oder Polio (eine Kontrolle der Impfpässe ist erforderlich) werden normalerweise für diesen Zweck benutzt. IgG, IgD, IgE und IgA haben eine ähnliche monomere Struktur. IgA ist auch auf den Schleimhäuten als dimere Struktur vorhanden. Das IgM hat einen pentameren Komplex und ist vorwiegend im Serum und im geringeren Umfang auf den Schleimhäuten vorhanden. Das (ab)2-Fragment des IgG ist für die Präzipitation, Agglutination und Neutralisation zuständig, das Fc-Fragment für Komplementaktivierung und Bindung an Fc-Rezeptoren.

Indikationen zur Substitution:

Wenn ein Patient eine Serum-IgG-Kon-zentration unter 200 mg/dl hat, soll grundsätzlich immer substituiert werden. Patienten mit IgG-Werten von 200-500 mg/dl werden unter einer der beiden folgenden Voraussetzungen von einer Immunglobulin-Gabe profitieren:

•   bei defizienter Antikörperbildung (auch ohne aktuelle klinische Symptome)

•   bei chronisch-rezidivierenden Infektionen trotz nach weisbarer, aber begrenzter     Antikörperbildung

Patienten mit IgG-Werten > 500 mg/dl sollten nur bei nachgewiesener Antikörperbildungsstörung und schweren Infektionen substituiert werden.

Bei Patienten mit IgG-Subklassenmangel können die Gesamt-IgG-Werte durchaus normal oder nur leicht erniedrigt sein. Die Indikation zur Substitution besteht bei nachgewiesener Antikörperbildungsstörung und Neigung zu schweren Infektionen.

In diesem Konsensus ist man sich einig, dass die klinische Wirksamkeit von i.v. oder subkutanem Immunglobulin gleichwertig ist. Die Entscheidung soll nach Absprache zwischen Arzt und Patient getroffen sein. Als Ziele der Therapie werden im allgemeinen Talspiegel (Talspiegel = Tiefstspiegel: Bei regelmässig wiederholter Verabreichung eines Medikaments erreichen die Plasmaspiegel jeweils vor der erneuten Verabreichung ihren tiefsten Wert. Dieser ist besonders dann von Bedeutung, wenn die Plasmaspiegel in einem bestimmten Bereich gehalten werden sollen) von 600-800 mg/dl angestrebt. Es gibt Daten, die zeigen, dass ein hoher Immunglobulin-Spiegel bis 900 mg/dl zu weiterer Infekt-Reduktion beitragen könnte. Man hat es hier mit genetischen Defekten zu tun, von daher ist die Anwendung von vornherein prophylaktisch und lebenslang und nicht adjuvant therapeutisch anzusehen.

Therapie des Antikörpermangels bei Erwachsenen

Überblick über die Therapie des Antikörpermangels bei Erwachsenen. Das Leitsymptom des Antikörpermangels ist der Atemwegsinfekt. Bei der dif-ferentialen Diagnose spielen hier die Hypogammaglobulinämie, der IgG-Subklassenmangel, ein selektiver IgA-Mangel, das Sicca- bzw. Sjögren-Syndrom eine wichtige Rolle. Bei der Differentialdiagnose der Hypogamrnaglo-bulinämie sollte man an folgendes denken:

•   Primärer Immundefekt (z. B. CVID, Hyper-IgM-Syndrom, XLA)

•   Sekundäre Hypogammaglobulinämie (Plasmozytom, Morbus Waldenström, Lymphome)

•   Eiweißverlustsyndrome (über Darm bzw. Niere)

Die CVID ist bei Erwachsenenalter der wichtigste Immunmangeldefekt, der mit Immunglobulin behandelt wird. Zu den allgemeinen Maßnahmen zur Infektreduktion gehören Nikotinkarenz und Nasenduschen. Auch wird eine Impfung gegen Pneumokokken und Influenza bei > 65-Jährigen empfohlen. Die prophylaktische Antibiotikatherapie ist auch eine effektive Maßnahme bei Multiplem Myelom . Eine klinische Studie hat die Infektrate unter verschiedenen IVIG-Dosierungen verglichen . Mit 600 mg/kg KG war die Infektrate im Vergleich mit einer Dosierung von nur 300 mg/kg KG signifikant reduziert. Häufige Nebenwirkungen, die auftreten können: Fieber ca. 4%, Kopfschmerzen ca. 4%. Aktuell sind die Dosierungsempfehlungen bei einer Immunglobulin-substitution publiziert worden:

•   Initialdosis 0,4-0,8 g/kg KG/Monat

•   Erhaltungsdosis 0,4-0,5 g/kg KG/Monat

•   Alternativ: IgG-Konzentration > 6 g/l soll erreicht werden

•   Infusion alle 3-4 Wochen oder als s.c. Applikation mehrfach wöchentlich

Mechanismen der Immunmodulation durch Immunglobuline

Als Beispiele für die zugelassenen Therapien durch Immunmodulation mit Immunglobulin wurden ITP, das Kawasaki-Syndrom und das Guillain-Barre-Syndrom erwähnt. Es handelt sich um Erkrankungen, bei denen ein zu starkes Immunsystem durch Immunglobulin moduliert werden kann,. Bei Erkrankungen wie Posttransfusioneller Purpura, Toxischer epidermaler Nekrolyse, Hemmkörperhämophilie, multifokaler Motorneuropathie, Chronisch-entzündliche Polyneuropathie und Dermatomyositis z. B. wurde die Wirksamkeit der Therapie mit Immunglobulin nachgewiesen. Man kann den Wirkmechanismus von IVIG durch 2 Aspekte erläutern:

1.  Antigen-Bindung

2.  Modulation von Effektorfunktionen

-   Komplementbindung

-   Interferenz mit Zytokin-Netzwerk

-   Anti-idiotypische Antikörper

-   Modulation von T- und B-Zellen

-   Modulation von Fc-Rezeptoren

Die Abbildung (Grafik)  zeigt, wie Antigene von Immunglobulin erkannt werden. Die Komplementbindung und Aktivierung erfolgen durch den klassischen Weg, dann kann das Bakterium über die Membran vom Komplementsystem lysiert werden.

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Die anti-inflammatorischen Effekte von IVIG können so zusammengefasst werden:

1.  Reduktion der Komplement-vermittelten Aktivierung

2.  Reduktion der Immunkomplex-vermittelten Entzündung

3.  Induktion anti-inflammatorischer Zytokine

4.  Neutralisation proinfiammatorischer Zytokine

5.  Inhibition von Endothelzellaktivierung

6.  Neutralisation bakterieller Toxine

Die Effekte von Immunglobulin auf B-Zellen und Antikörper:

1.  Kontrolle der B-Zell-Migration/-Reifung

2.  Herunterregulation von autoreaktiven B-Zellen

3.  Neutralisation von Auto-Antikörpern durch antiidiotypische Antikörper

Die Effekte von Immunglobulin auf T-Zellen:

1.  Reduktion der Produktion von Interleukin-2 und Interferon-y durch Ag-reaktive CD4-Zellen

2.  Stabilisierung der gestörten Balance zwischen Thl-und Th2-Zellen bei Autoimmunerkrankungen

3.  Neutralisation von T-Zell-Superantigenen

Die Effekte auf dendritische Zellen (DC) sind beschrieben:

1.  Inhibition von DC-Differenzierung und -Reifung

2.  Herunterregulation von CD80/CD86

3.  Regulation von inflammatorischen Zytokinen: reduzierte IL-12-Produktion und gesteigerte IL-     10-Produktion

- Inhibition von autoreaktiven T-Zellen